人体微生物组在健康维护与疾病发展过程中发挥着重要作用。最新研究发现,曾经被视为无菌部位的肺部,其微生物构成也非常丰富,不过针对肺微生物组方面的研究仍然处于早期阶段。真菌及相关基因产物作为人体微生物组的重要组成部分,其在肺部或其他疾病发生与防治方面所具有的潜在功能和意义尚不清晰。本文主要对肺部真菌微生物组的研究技术方法、群落结构特征与功能作用等进行综述,分析了该研究领域目前存在的主要不足,并提出了相关研究建议。
真菌感染是艾滋病患者最常见、比重最大的机会性感染,是最重要致死原因之一。常见的机会性真菌感染包括：念珠菌病、卡氏肺孢子菌病、隐球菌病、马尔尼菲蓝状菌感染、组织胞浆菌病、球孢子菌病。本文介绍了机体的CD4+T淋巴细胞与机会性真菌感染关系以及常见的真菌感染的流行病学、发病机制、临床表现、诊断、治疗、预防等方面研究进展。提高临床医生对这类真菌感染系统全面的认识,有助于做到早期诊断、早期治疗,合理选择抗真菌药物,从而提高患者生存质量,延长生存时间。
耳念珠菌Candida auris也被称为“超级真菌”,是近年来出现的一种人体病原真菌新物种,临床分离株通常具有多重耐药和高致死率等特征。2009年日本首次报道耳念珠菌之后,其感染病例在多个国家呈现出爆发式增长。目前已报道的病例分布在全球五大洲27个国家,包括中国。耳念珠菌感染给临床诊断和防控以及人类健康带来了巨大的挑战。本文从该菌临床分离菌株的生物学、遗传变异分化及耐药特征等方面入手,围绕分子流行病学、基因组特征、毒性因子和耐药性等方面系统地综述了近年来国内外取得的相关进展,并探讨了我国耳念珠菌感染的诊断、治疗和预防的措施。
白念珠菌是一种广泛存在于人体内的共生真菌,也是人类最常见的机会性致病真菌,可引起浅表感染甚至威胁生命的系统性感染。白念珠菌具有很强的形态可塑性,而且这种形态可塑性与致病性密切相关。白念珠菌在侵染的过程中可以进行酵母、假菌丝和真菌丝之间的形态转换。除此之外,white形态、opaque形态、gray形态和GUT细胞在宿主不同的部位具有生长繁殖优势。本文总结了白念珠菌各种形态特征以及它们与致病性之间的联系,同时我们也简述了宿主环境因素调控这些形态的发生与转换的机理。
侵袭性病原真菌极大威胁了人类公共健康安全。绝大多数的病原真菌来源于环境,它们与人类宿主并无共进化与共生关系,被称为环境病原真菌。该类病原真菌的致病能力可能衍生于其出色的环境适应策略,且可通过有性生殖依赖/非依赖的方式实现基因组快速进化,加速了自然界中高毒菌株和抗性菌株的产生。本文将主要以环境病原真菌的模式菌——新生隐球菌为例,阐述其复杂环境适应策略与致病力和毒力进化之间的关联,并对人类环境病原真菌的相关理论研究和临床应用提供一点思考。
环境中普遍存在的腐生丝状真菌烟曲霉Aspergillus fumigatus在免疫功能低下或缺陷的人群中可引起多种急慢性疾病,包括致死率很高的侵袭性曲霉病。细胞壁作为真菌的细胞外骨架结构不仅起维持细胞形状、保护细胞抵抗外界压力等作用,在病原真菌极性生长、入侵新的生态域、启动宿主免疫反应中也起重要作用。细胞壁组分还是真菌感染的分子诊断基础和开发抗真菌药物的理想靶标。近几十年来烟曲霉细胞壁的遗传、生物化学及免疫学方向的研究使其成为研究真菌细胞壁的模式真菌。本文主要概述烟曲霉细胞壁的组分、分子组装机制及其在真菌生存和感染中的作用,并对未来研究方向提出了展望。
肺隐球菌病是由隐球菌感染引起的常见真菌病,由于症状的非特异性,临床上诊断较为困难。作为条件致病性真菌感染,肺隐球菌病的结局主要与宿主免疫力有关。目前肺隐球菌病免疫学发病机制研究主要局限在T细胞和巨噬细胞。近年研究表明,作为树突状细胞亚群之一的浆细胞样树突细胞,由于其激活后可以产生大量的I型干扰素并活化相关的T细胞,所以在机体抵抗病毒和细菌免疫中发挥着重要的作用。但是浆细胞样树突细胞在真菌病,尤其是在隐球菌病的发生发展中发挥的作用尚不明确。本文将介绍肺隐球菌病的临床表现、诊治及T细胞和巨噬细胞在肺隐球菌病中的免疫机制,并通过介绍肺隐球菌病和浆细胞样树突细胞及二者之间已有报道的联系,初步阐述浆细胞样树突细胞在肺隐球菌病免疫学发病机制中的相关作用。
马尔尼菲篮状菌Talaromyces marneffei是一种温度双相性致病真菌,原名马尔尼菲青霉Penicillium marneffei。马尔尼菲篮状菌病是由马尔尼菲篮状菌感染引起的一种严重的深部真菌病,主要流行于东南亚地区,在我国主要以南方地区多见,该病与HIV/AIDS的流行有高度相关性。近年来,随着艾滋病发病率的上升,马尔尼菲篮状菌病的发病率呈逐年上升趋势。该病发病隐匿,病死率高,但致病机制尚不明确。动物模型能够为疾病的发病机理和临床治疗等研究提供充分有力的证据,本文综述了马尔尼菲篮状菌感染动物模型的研究进展,对几种新型的动物模型进行了探讨。
烟曲霉是环境中广泛存在的腐生真菌,是重要的机会致病菌。近年来随着免疫受损人群的增多,烟曲霉引起侵袭性曲霉病不断增加,在深部丝状真菌感染中居于首位。由于宿主体内环境与自然环境存在诸多差异,使得烟曲霉孢子适应体内环境条件是其能够生存并致病的前提。研究发现烟曲霉适应宿主环境的能力,如温度、氧化应激、渗透压、缺氧、营养缺乏等,与其致病力密切相关。对压力应激与致病力关系的研究有助于解析烟曲霉的致病机制,可为研发烟曲霉感染诊治的新途径提供理论基础。本文对烟曲霉的压力应激与其致病力的关系进行了综述。
金属离子参与真菌和哺乳动物众多重要的生长代谢过程。隐球菌利用金属离子参与毒力因子的形成;宿主利用金属离子进行自身代谢,增强机体免疫,抵御隐球菌感染。因此深入研究隐球菌金属离子代谢,以及探索宿主利用金属离子抵御隐球菌感染的调控机制是至关重要的,可为真菌感染的治疗提供理论依据。
曲霉Aspergillus spp.是自然界中分布极为广泛的一大类真菌,在工业上如黑曲霉等已经被人们广泛利用于食品添加剂等生产。因此,曲霉在工业、农业、医药领域均发挥着重要的作用。然而,有些曲霉如黄曲霉能够分泌致癌物黄曲霉毒素从而污染农产品;在临床上还有一类以烟曲霉为主的引起侵袭性真菌感染的条件致病曲霉菌。因此,曲霉就像一把双刃剑影响着人们的生活。曲霉菌丝具有发达的隔膜形成多细胞菌丝体并能在分生孢子梗上产生大量的分生孢子进行无性繁殖。研究曲霉的基因编辑技术对于控制医学和农业上有害曲霉的增殖和促进工业上有益曲霉的生长和代谢都具有非常重要的意义。长期以来,同源重组和随机整合一直是被用于研究曲霉基因功能的传统基因编辑方法,然而其操作费时费力且效率低、难以达到预期的要求。随着第三代基因编辑技术CRISPR/Cas9即成簇的规律间隔的短回文重复序列及其相关系统CRISPR/Cas9（Clustered regulatory interspaced short palindromic repeats-associated protein 9）建立以来,CRISPR/Cas9以编辑高效、操作简便等优势被广泛应用到不同物种中。目前,世界上多个研究团队已经建立了有效地用于不同曲霉物种的CRISPR-Cas9 基因编辑体系。本文概述了有关曲霉基因编辑的历史和进展,以期为尚未建立完整遗传编辑体系的其他曲霉物种或者丝状真菌引入高效CRISPR-Cas9体系提供帮助。
新型隐球酵母是一种担子菌病原真菌,主要感染免疫功能缺陷的人群,例如HIV-1感染病人,最终会引起致命隐球菌性脑膜炎。非编码小RNAs一般指长度为20-30nt的小RNAs,具有调节功能。新型隐球酵母能够产生大量的小RNAs,但是其生成（biogenesis）过程以及生物学功能尚未完全阐述。本文就新型隐球酵母中小RNAs的特征和产生、以及在新型隐球酵母中的生物学作用和机制进行综述。
白念珠菌是人类最常见的条件性致病真菌之一,主要定植于人体粘膜表面。在白念珠菌与宿主相互作用过程中,分泌型蛋白起着非常重要的作用。针对分泌蛋白功能及其作用机理的研究有助于阐明白念珠菌致病分子机制,并为诊断、预防和治疗真菌感染提供新的理论策略。本文综述了白念珠菌分泌型蛋白在介导病原与宿主相互作用分子机制方面的最新研究进展,概括了分泌蛋白在组织侵入损伤、营养获取、细胞壁维持以及免疫逃避等方面的功能,同时对未来值得重点关注的研究方向进行了探讨。
近30年来,侵袭性真菌感染发病率持续上升,病死率居高不下,而治疗药物十分有限是造成其高致死率的重要因素之一。因此,发现新的抗真菌靶点和药物,已成为迫切需要。正在研究的新的抗真菌靶点如下：一是信号通路介导的抗真菌靶点,包括钙调神经磷酸酶及其分子伴侣Hsp90、3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶（PKH）以及参与Ras蛋白修饰的相关酶等,其拮抗剂包括传统免疫抑制剂的类似物以及Hsp90抗体、KP-372-1和PS77以及手霉素A等;二是GPI锚定蛋白合成通路的催化酶,其抑制剂有E1210和M720等化合物;三是分泌型天冬氨酸蛋白酶,肽类、逆转录病毒抑制剂,以及砜类的衍生物等均可以抑制这一靶点;四是海藻糖的合成的两个关键酶Tps1和Tps2。鉴于侵袭性真菌感染严重影响人类公共健康安全,而新型抗真菌药物的研发又依赖于新靶点的探索,因此,本文靶向这一核心真菌临床问题,系统介绍了当前新的抗真菌药物靶点发展概况,并在靶点选择可行性以及针对靶点的药物研发策略上提出见解。
随着侵袭性真菌感染的发病率和死亡率逐年增多,新近问世的新型抗真菌药物也越来越多。新一代广谱三唑类抗真菌药物泊沙康唑和伏立康唑,在体内和体外均有较强的抗真菌活性,临床上用其来预防和治疗侵袭性真菌感染。两药具有共有的作用机制,在抗真菌活性、药物代谢及安全性方面有着各自特点。分子结构上泊沙康唑和伏立康唑优于原有药物伊曲康唑和氟康唑,从而具备更强、更广的抗菌谱。两药的研发和应用表明抗真菌药物研究正朝着高效、广谱、低毒的方向发展,成为治疗各种类型真菌感染新的有力手段。然而,两药在临床研究和血药浓度监测方面仍待深入探究。本文将从分子结构、作用机制、适应症和药代动力学方面介绍两药,并对两药在未来的临床应用进行展望,为临床应用提供帮助。
